無柄鋸齒狀病變(SSLs)在各個年齡段都很常見，但BRAF突變癌癥主要發(fā)生在老年人。年輕患者SSL中DNA甲基化異常并不常見。在這里，作者探討了衰老和DNA甲基化在SSL啟動和進展中的作用。作者使用BRAF突變的誘導性模型將致癌的BRAF V637E等位基因定向重組到小鼠腸道。經過一段時間的衰老后，BRAF突變被激活，隨后對組織進行組織學、DNA甲基化和基因表達變化評估。作者還研究了人類SSLS的DNA甲基化改變。在老年腸道中產生的ssl具有明顯的更高的自發(fā)性腫瘤進展的風險。這些發(fā)現為鋸齒狀結直腸癌發(fā)生的新概念模型提供了支持，Braf誘導的腫瘤轉化的風險依賴于年齡，可能與衰老腸道中積累的年齡相關的分子改變有關，包括DNA甲基化。這可能對以表觀基因組為目標的監(jiān)測和化學預防策略有意義。

BRAF突變型結直腸癌的重要亞群起源于無蒂鋸齒狀病變(SSLs)，以前稱為無蒂鋸齒狀腺瘤。隨著結腸鏡檢查和診斷方法的改進，SSLS現在被認為是常見的病變。不同于在老年人中更常見的傳統(tǒng)腺瘤，ssl在各個年齡段中都有相同的表現，經常在30歲和40歲的個體中發(fā)現。然而，由SSL引起的BRAF突變型癌癥發(fā)生的平均年齡比由傳統(tǒng)腺瘤引起的BRAF野生型癌癥的平均年齡大，而且它們很少發(fā)生在鋸齒狀息肉綜合征之外的50歲之前。這一悖論表明，SSL惡變的風險可能取決于患者的年齡以及病變本身的特征。目前，對表現為SSL的患者的監(jiān)測間隔是由為常規(guī)腺瘤建立的標準來指導的，與SSL相比，傳統(tǒng)腺瘤具有非常不同的自然病史、形態(tài)學和分子特征。更好地了解SSLS進展的驅動因素，特別是年齡的作用，可能有助于制定指導方針，為診斷為SSLS的患者提供監(jiān)測間隔信息。

SSLS的*特征是BRAF突變和廣泛的DNA甲基化改變，稱為CpG島甲基化表型(CIMP)。這些廣泛的甲基化變化有助于沉默的關鍵腫瘤抑制基因的惡性轉化。這包括WNT信號通路中的基因，如SFRP家族基因，以及DNA修復基因，如MLH1。大約一半的ssl為CIMP陽性，且絕大多數伴有不典型增生的晚期ssl為CIMP陽性，這表明CIMP對于惡性腫瘤的進展是必要的。

突變體BRAF和CIMP的致病作用和協(xié)同作用一直存在爭議。在一種小鼠模型中，作者最近證明，在體內長期暴露于腸道BRAF突變會誘導CIMP樣甲基化表型，在小鼠鋸齒狀腺瘤發(fā)展之前，最終會發(fā)生侵襲性癌癥。在野生型腸道中，隨著年齡的增長，許多與Braf突變有關的相同位點的DNA甲基化水平降低。這表明，老年人的腸道可能為老年人BRAF癌基因突變后DNA甲基化的快速積累提供了必要的表觀遺傳環(huán)境。CIMP特異性位點也被證明隨著體外傳代的增加在細胞系和類器官系統(tǒng)中積累。最近，T ao等人證實，培養(yǎng)~12個月的類器官獲得DNA甲基化改變，伴隨而來的是基因抑制，這與CIMP中發(fā)生的情況相似。然而，這項研究僅限于兩種有機化合物，目前還不清楚培養(yǎng)是否準確地反映了體內發(fā)生的衰老過程。


這種DNA甲基化隨年齡增長的累積已被證明是由于DNA維持甲基化過程中的隨機錯誤所導致的“表觀遺傳漂移"所致。表觀遺傳漂變不是隨機分布的，似乎對特定的cpg有親和力。這使得表觀遺傳時鐘的發(fā)展成為可能，這種時鐘可以根據整個基因組中cpg亞群的DNA甲基化狀態(tài)來可靠地預測生物體的年齡。表觀遺傳時鐘為生物衰老提供了一個模型，一個人的表觀年齡與實際年齡的增長與疾病風險的增加和全因死亡率的總體增加有關。

在這里，作者使用條件活躍的BrafV637E小鼠模型來評估體細胞致癌信號對表觀遺傳漂移和跨年齡段腫瘤形成的影響。作者讓年輕和老年小鼠在同一時間段暴露于突變的BRAF，以提供關于鋸齒狀腫瘤的風險如何受年齡影響的見解。

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來源：生物谷

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